Депонирование и мобилизация гликогена в печени
Инсулин и глюкагон передают сигнал в клетки через мембранные рецепторы, как это описано в гл. 7. Начальные события, вызываемые изменением концентрации глюкозы в крови, можно представить следующей таблицей (стрелки, направленные вверх, указывают на увеличение параметра, вниз — на уменьшение):Ключевую роль в регуляции синтеза и распада гликогена играют реакции фос-форилирования-дефосфорилирования гликогенсинтетазы и гликогенфосфорила-зы. При этом фосфорилирование изменяет активность этих ферментов противоположным образом — ингибирует синтазу и активирует фосфорилазу; дефосфори-лирование, наоборот, активирует синтазу и ингибирует фосфорилазу (рис. 9.26). Это обстоятельство и позволяет избежать образования растратного цикла.После завершения пищеварения инсулин-глюкагоновый индекс уменьшается (главным образом за счет снижения концентрации инсулина и в меньшей мере за счет увеличения концентрации глюкагона). Глюкагон передает сигнал в клетку через аденилатциклазную систему, следовательно, в клетке активируется протеинкиназа А (рис. 9.27). Протеинкиназа А фосфорилирует (и инактивирует) гликоген-синтетазу: синтез гликогена прекращается. Далее протеинкиназа А фосфорилиру-ет (и активирует) киназу гликогенфосфорилазы. Киназа фосфорилазы (активная форма), в свою очередь, фосфорилирует (активирует) фосфорилазу. Таким образом, синтез гликогена в клетке заторможен, но происходит его распад.
В абсорбтивном состоянии высокий инсулин-глюкагоновый индекс; инсулин активирует тирозинкиназу своего рецептора (см. гл. 7), и далее следует каскад реакций, в результате которого фосфорилируется и активируется печеночная протеинфосфатаза гранул гликогена 1 (ПфГр-1) (рис. 9.28). Затем ПфГр-1 дефос-форилирует (активирует) гликогенсинтетазу — становится возможным синтез гликогена. Кроме того, ПфГр-1 дефосфорилирует киназу гликогенфосфорилазы (инак-тивирует): в результате становится невозможным фосфорилирование (активация) гликогенфосфорилазы, и распад гликогена прекращается
Синтез и мобилизация гликогена в мышцах
В абсорбтивном состоянии мышечные клетки активно потребляют глюкозу из крови и синтезируют гликоген. Этому способствуют алиментарная гиперглюкоземия и то, что инсулин стимулирует перемещение ГЛЮТ-4 из цитозоля в плазматическую мембрану.
В мышцах нет рецепторов глюкагона, и распад гликогена стимулируется главным образом ионами Са2+ и адреналином, сходно с тем, как это происходит в печени. Однако источником Са2+в мышцах служит прежде всего его освобождение из саркоплазматического ретикулума при нейростимуляции, а не в результате действия адреналина.
При кратковременных мышечных нагрузках основным поставщиком энергии служит глюкоза, которая частью поступает в мышцы из крови, частью образуется (в форме глюкозо-Тфосфата) из гликогена, запасенного в самих мышечных клетках. Отметим, что 100 г гликогена могут обеспечить бег примерно в течение 15 мин.
При переходе от состояния покоя к интенсивной мышечной работе потребность скелетных мышц в энергии за короткое время (доли секунды) возрастает в десятки раз. Каскадный механизм обеспечивает быстрое включение реакций, поставляющих энергию. Процесс начинается вне организма — с возникновения стрессовой ситуации, связанной с необходимостью напряженной работы, например в спортивных состязаниях, при бегстве от опасности и т. п. В ответ на сигнал центральной нервной системы из мозгового вещества надпочечников секретируется в кровь адреналин, который взаимодействует с рецепторами мембран мышечных клеток, и запускаются каскады реакций, рассмотренные выше: аденилатциклазный, инозитолфосфатный, связанный с кальмодулином. В этих каскадах есть ступени усиления сигнала. Например, в аденилатциклазном каскаде одна молекула адреналина активирует одну молекулу аденилатциклазы — здесь усиления нет. Но одна молекула аденилатциклазы может синтезировать много молекул цАМФ — происходит усиление сигнала. Таким же образом сигнал усиливается на всех ферментативных стадиях. Это значит, что каскадный механизм обеспечивает включение в процесс катаболизма больших количеств глюкозы за короткое время.
Когда необходимость в мышечной работе отпадает, секреция адреналина прекращается. Уже выделившийся адреналин разрушается, в результате чего инакти-вируется аденилатциклаза. Имеющийся в клетке цАМФ разрушается фосфодиэс-теразой, а следовательно, инактивируются протеинкиназы; гликогенфосфорилаза и гликогенсинтетаза дефосфорилируются фосфатазами, и система приходит в состояние, когда мобилизация гликогена подавлена, но возможен его синтез.
Влияние адреналина на работоспособность
Влияние адреналина на работоспособность связано не только с мобилизацией гликогена. Адреналин стимулирует также мобилизацию жиров. Кроме того, адреналин увеличивает частоту и силу сокращений сердечной мышцы, а значит, и скорость кровотока. В результате увеличивается доставка в мышцы кислорода, а также глюкозы и других веществ, служащих источниками энергии.
Каскадный механизм в мышцах функционирует при необходимости интенсивной и срочной работы. При умеренных нагрузках в мышцах практически нет фосфорилазы-Р (фосфорилированной), но распад гликогена тем не менее происходит. Это связано с тем, что фосфорилаза-ОН может активироваться иным способом, без превращения в фосфорилазу-Р. В работающих мышцах в результате действия аденилаткиназы повышается концентрация АМФ вследствие его образования из АДФ:АМФ является аллостерическим активатором мышечной фосфорилазы (печеночную фосфорилазу АМФ не активирует). Мышечная фосфорилаза представляет собой гомодимер; каждый из протомеров содержит центр связывания АМФ и центр фосфорилирования. Предельно активная фосфорилаза фосфорилирована и связана с АМФ (рис. 9.30). Промежуточные формы тоже обладают определенной активностью, достаточной для выполнения умеренной физической работы. Выведены мутантные мыши, в клетках которых нет киназы фосфорилазы, и, следовательно, вообще невозможно образование фосфорилазы-Р. В обычных ситуациях по двигательной активности эти мыши не отличаются от нормальных; в частности, они могут долго плавать в воде, при этом гликоген в их мышцах расходуется. Но если такую мышь напугать кошкой, то вместо стремительного бега у нее возникают судороги в результате невозможности срочной и интенсивной мобилизации гликогена.
Регуляция гликолиза
В печени кроме пары противоположных процессов синтеза и распада гликогена, свойственной многим клеткам, есть и другая пара противоположных процессов — гликолиз и глюконеогенез (в других органах — только гликолиз). Как и в случаесинтеза и распада гликогена, регуляция гликолиза и глюконеогенеза связана с ритмом питания, с гормонами инсулином и глюкагоном и с фосфорилированием-де-фосфорилированием ферментов. Переключение печени с гликолиза на глюконеогенез и обратно происходит главным образом в результате изменений активности ферментов, образующих I и II субстратные циклы. Глюконеогенез включается в постабсорбтивном состоянии, когда концентрация глюкагона в крови повышена и, следовательно, активирована аденилатциклазная система и протеинкиназа А.
В регуляции I цикла основная роль принадлежит пируваткиназе, фосфорилиро-ванная форма которой неактивна, а дефосфорилированная — активна (рис. 9.31). Следовательно, гликолитическая реакция ФЕП -* пируват ускоряется при пищеварении и замедляется в постабсорбтивном состоянии. Что касается реакций этого цикла, связанных с глюконеогенезом (пируват -+ оксалоацетат -+ ФЕП), то, по всей вероятности, они с определенной скоростью происходят при любых состояниях. Это может быть связано с необходимостью поддержания в клетке определенной концентрации оксалоацетата, поскольку он участвует во многих важных процессах, включая цитратный цикл.
Автор
Тема: Интересные научные исследования... (Прочитано 80003 раз)
